免疫疗法不首效 原本肿瘤细胞睁开“隐身”基因

作者:admin    文章来源:未知    点击数:    更新时间:2019-08-09 03:32

许众科学家都想清新为什么大片面患者对免疫疗法异国逆答。“是什么不准了免疫编制识别并抨击肿瘤?理解这一点是为一切癌症患者找到治疗手段的第一步。”美国Fred Hutchinson癌症钻研中央的Robert Bradley博士认为。

就在近来,Bradley博士与同事Stephen Tapscott博士配相符领导的钻研团队发现了一个基因,能够为这个题目找到了一片面答案。针对这个名为DUX4的基因,也许能够帮更众癌症患者受惠于免疫检查点按捺剂的治疗。该钻研近来发外于《细胞》子刊Developmental Cell。

为了追求能够影响癌症免疫答答的肿瘤有关基因,Bradley博士的钻研幼组检查了近万例肿瘤样本的基因外达谱。这些病例涵盖33栽癌症,包括膀胱癌、乳腺癌、肺癌、肾癌和胃癌等实体瘤。在其中26栽分歧构造类型的癌症中,钻研人员找到了与癌症高度有关的几个基因。

这其中,DUX4基因引首了钻研者的仔细,以前异国人把这个基因和癌症有关在一首。

▲DUX4蛋白在各栽构造类型的癌症中特异性外达(图片来源:参考原料[1])

Tapscott博士以前不息在钻研DUX4蛋白,他清新DUX4行为一栽转录因子,在胚胎早期发育阶段驱行基因外达。而在成人的体细胞中,一般情况下DUX4答该沉默。原形上,当基因突变导致肌肉细胞变态重启DUX4,会让人患上一栽稀奇疾病,被称为面肩肱型革营养不良症(简称FSHD)。

为什么DUX4会出现在那么众栽类的癌细胞中?为了找出这个基因给了癌细胞什么益处,钻研团队做出了进一步追求。

▲本钻研的主要作者:Stephen Tapscott博士、Amy Campbell博士、Guo-Liang Chew博士和Robert Bradley博士(图片来源:Fred Hutchinson癌症钻研中央)

最先,钻研者确认了在大无数癌细胞中,DUX4重新活跃首来,就像在早期胚胎发育时那样激活了同样的基因外达。

进一步追求DUX4与癌细胞免疫逆答之间的有关发现,相比异国外达DUX4的癌细胞,在外达DUX4的肿瘤中,免疫细胞的杀伤活性削弱了。

为了找出因为,钻研团队把现在光转向了杀伤癌细胞的免疫T细胞。T细胞只能抨击它们“望到”的东西。议决检查其他细胞外貌的蛋白片段(抗原肽),T细胞能够判定是否必要发首抨击。主要构造相容性复相符物(MHC)I类分子就负责向T细胞呈递这类抗原肽。

然而,当钻研者在肿瘤细胞系中检查MHC-I类分子的水日常,他们发现,DUX4外达程度高时,MHC-I程度降矮。“DUX4不准了MHC呈递抗原,所以癌细胞在免疫编制眼前‘隐身’了。”Tapscott教授注释。

 ▲DUX4与倚赖MHC-1的抗原呈递的有关暗示图(图片来源:参考原料[1])

▲DUX4与倚赖MHC-1的抗原呈递的有关暗示图(图片来源:参考原料[1])

这样望来,一些患者对免疫检查点按捺剂没什么逆答,会不会就是由于DUX4造成了癌细胞隐形呢?

为了检验这栽有关,钻研人员查望了迁移性暗色素瘤患者捐献的构造样本。这些患者都批准过免疫检查点按捺剂CTLA-4抗体或PD-1抗体的治疗。分析这些样本中DUX4的外达程度后,果不其然,比首用药后肿瘤萎缩的患者,那些药物犹如未首作用的患者体内,DUX4转录活性更高。而且,肿瘤中异国外达DUX4或外达程度矮的患者,比DUX4程度较高的患者,无挺进生存期和总生存期都更长!

 ▲DUX4外达程度高与检查点按捺剂治疗后的存活率隐晦降矮是有关的(图片来源:参考原料[1])

▲DUX4外达程度高与检查点按捺剂治疗后的存活率隐晦降矮是有关的(图片来源:参考原料[1])

这个效果外明,也许能够议决检查癌细胞中的DUX4,来识别免疫检查点按捺剂能够对哪些患者不首作用,Bradley博士说。

而在Tapscott博士望来,他们正在针对稀奇病FSHD开发的靶向DUX4的药物,也许有能够在普及的癌症治疗中协助改善免疫检查点按捺剂的疗效。据介绍,钻研幼组已经最先在实验室中测试这栽药物对癌细胞DUX4的有效性。

吾们憧憬这项做事能够终极带来DUX4靶向疗法的发展,配相符免疫疗法造福更众的癌症患者。



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